用户成就 | SIM-ultimate助力莫玮团队揭示小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知淀粉样斑块硬度限制阿尔兹海默病进程

创建时间:2022-12-31 18:00

 
 

2022年11月10日,厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室、厦大生科院、厦大医学院神经科学系莫玮教授团队在Neuron杂志上发表了题为 Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease 的研究成果,揭示了小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度而激活,并显著改善AD相关病理变化。

 
 
 

 

超视计科技热烈祝贺莫玮教授团队在此研究领域取得重要进展!

 

该论文的第一作者兼共同通讯作者:胡进,博士,厦门大学生命科学学院工程师。该论文的共同第一作者:陈强,厦门大学生命科学学院在读博士;朱泓瑞,厦门大学医学院硕士毕业生,目前为中国科学技术大学附属第一医院麻醉学在读博士;侯立朝,厦门大学医学院教授、博导,厦大附属翔安医院麻醉科主任、主任医师。该论文的共同通讯作者:莫玮,厦门大学生命科学学院教授,细胞应激生物学国家重点实验室副主任;张亮,厦门大学生命科学学院副教授。

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,简称AD)是老年人群中最为常见,以渐进性认知功能障碍和行为损害为特征的神经退行性疾病。脑中主要由淀粉样蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 纤维化沉积形成的淀粉样斑块是AD的典型病理特征之一,目前,AD尚缺乏切实有效的治疗药物,随着寿命的延长和社会老龄化加剧,AD将是一个亟待解决的公共医疗问题。
小胶质细胞(Microglia)是中枢神经系统的常驻固有免疫细胞,在维持大脑稳态、大脑发育以及神经退行性病理过程中起着重要作用。研究表明,许多AD风险基因座(Risk loci)在小胶质细胞中独有或在其高度表达,提示小胶质细胞与AD病理变化密切相关,甚至可挖掘重要的潜在AD治疗靶点。小胶质细胞可通过其表面受体与淀粉样斑块中Aβ等化学组分结合,从而触发小胶质细胞响应,吞噬清除Aβ淀粉样斑块。虽有研究表明体外纤维化的Aβ具有超强的硬度,但体内Aβ淀粉样斑块如何改变与之镶嵌的局部脑组织硬度并不清楚。小胶质细胞具有趋硬特性(Durotaxis),但小胶质细胞如何识别淀粉样斑块带来的物理性变化,如何因应激活以及如何最终影响AD病理进程,这些都是AD研究领域仍有待解答的问题。

本研究利用Methoxy-X04体内标记AD小鼠脑中Aβ淀粉样斑块并结合原子力显微镜首次明确了鲜活AD小鼠脑片中Aβ淀粉样斑块相关组织机械硬度高于非Aβ淀粉样斑块组织。在体外利用软硬水凝胶系统,通过钙成像和细胞电生理实验揭示小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度。进一步通过特异敲除小胶质细胞Piezo1加重了AD小鼠脑中Aβ累积,认知行为下降,而药物激活小胶质Piezo1则可以缓减AD相关表型。本文从机械力生物学角度揭示了小胶质细胞Piezo1介导的信号传导在AD病理过程中的保护作用,拓宽了小胶质细胞与AD病理进程紧密相关的认识,也为AD的药物研发提供了潜在的新靶点。

为了通过表征Ca2+在药理抑制实验中的瞬时变化排除小胶质细胞中其他Ca2+通道的影响,该研究使用了SIM-ultimate(转盘-结构光多模态超分辨系统)以5ms频率间隔动态分析胞体钙信号20s,结果显示只有Piezo1特异性抑制剂GsMTx4和阳离子通道抑制剂Ruthenium Red显著抑制了faβ42诱导的Ca2+内流,辅助证明了小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度。

 

 

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文献链接:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.021

*注:本文部分内容来自CellPress细胞科学公众号文章“小胶质细胞通过Piezo1感知淀粉样斑块硬度限制阿尔兹海默病进程丨Cell Press对话科学家”,并有改动。

 

 

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