用户成就 | HIS-SIM助力清华大学张从刚团队及合作者揭示微管去稳定剂联合STING激动剂的抗肿瘤免疫治疗策略及其机制

2023年3月，清华大学药学院张从刚课题组与合作者在美国癌症研究协会（AACR）旗下学术期刊Cancer Immunology Research上发表了题为“Discovery of Podofilox as a Potent cGAMP–STING Signaling Enhancer with Antitumor Activity” 的研究论文。

该研究以Podofilox和cGAMP作为概念性证据，揭示了微管去稳定剂+STING激动剂在多种肿瘤模型（包括人肺癌类器官模型）中具有惊人的抗肿瘤治疗效果。该研究提示可以通过STING激动剂和微管去稳定剂的精准联用，从而启动持续的STING天然免疫激活。考虑到众多微管去稳定剂正在用于临床癌症治疗，该发现具有广泛的开发潜力和应用前景，有望为癌症免疫治疗提供全新的联合治疗方案。

该研究使用HIS-SIM对典型细胞器进行了超高分辨动态成像，在亚细胞器尺度观察到了微管去稳定剂+STING激动剂对高尔基体动态互作的影响差异，用影像学手段助力研究进展。

超视计科技热烈祝贺张从刚团队及合作者在此研究领域取得重要进展！

研究背景：

cGAS-STING通路是天然免疫信号通路识别细胞质异常DNA的主要传感机制。在哺乳细胞中cGAS与DNA结合后被激活，催化合成独特的第二信使分子cGAMP。cGAMP与干扰素基因刺激因子（STING）结合后，招募并激活TBK1和IRF3，进而诱导I型干扰素（IFNs）和其他细胞因子的产生。IFNs的产生能诱导数百种IFNs—刺激基因（ISGs）的表达，这对培养持续的肿瘤特异性T细胞极其重要。因此，STING成为癌症免疫治疗的潜在靶点。

尽管有效的STING激动剂被开发（包括环二核苷酸类，非核苷酸类化学小分子，ADC偶联的STING激动剂等），但STING激动剂，以及激动剂与PD-1/PD-L1联用的临床抗肿瘤试验结果并不理想；最近报道的ADC偶联的STING激动剂药物XMT-2056在一期临床试验中出现了致命的副作用。因此，STING激动剂的开发任重道远，需要继续探索新的治疗策略，以期望控制过度的免疫激活、降低免疫抑制和毒副作用，从而用于癌症免疫治疗。

研究成果：

张从刚团队通过高通量筛选，发现一系列微管去稳定剂（如：Podofilox、Nocodazole、Colchicine、 Vincristine sulfate等），均能显著增强多种STING激动剂介导的天然免疫反应，进而发挥强大的抗肿瘤作用。

该研究以FDA批准临床抗病毒外用药Podofilox为代表性分子深入解析了微管去稳定剂调控cGAMP-STING通路的分子机理，发现Podofilox通过抑制微管聚合、分散高尔基体、改变了STING激活后从ER到高尔基体的转运路线。其次，Podofilox延缓STING降解，持续可控地放大STING依赖的I型干扰素信号进而促进肿瘤特异性T细胞浸润，并改善了肿瘤微环境。

研究过程：

研究团队首先以cGAS-STING天然免疫通路激活为表型，对市售小分子库进行高通量筛选（~150000 compounds），发现仅有微管去稳定剂能显著增强cGAMP-STING信号转导，其中， Podofilox对cGAMP-STING信号通路的增强作用最为显著，随后进一步确定Podofilox通过经典的STING-TBK1-IRF3信号轴促进了ISGs基因的表达。

该研究系统性解析了Podofilox增强STING信号的分子机理，首先通过构建稳定表达STING-GFP的细胞系可视化了STING激活后的转运过程，发现Podofilox分散了cGAMP介导的STING核周puncta为贯穿整个细胞质的微小囊泡，在这些囊泡中诱导更强的STING寡聚化及TBK1、IRF3的磷酸化。

图1 Podofilox通过抑制微管聚合，分散高尔基体，改变了STING激活后的转运路线并显著延缓了STING降解

借助HIS-SIM超分辨成像（图1. A B C），该研究发现cGAMP刺激后STING从ER转运至高尔基体，并最终到达溶酶体被降解终止信号。然而，Podofilox通过抑制微管聚合，分散高尔基体改变了cGAMP刺激后STING转运模式，并显著延缓转运中启动的STING降解和信号关闭。

基于人肺癌类器官和小鼠肿瘤模型（B16F10黑素瘤；4T1乳腺癌），该研究进一步证明Podofilox以宿主STING依赖的方式促进cGAMP抗肿瘤活性和淋巴细胞免疫浸润，并改善了肿瘤免疫微环境进而发挥了强大的抗肿瘤作用，尤其是二者与PD-L1抗体联合能进一步扩大治疗效果。并且其在肿瘤类器官上的抗肿瘤作用强于肺癌一线化疗药Gemcitabine + Cisplatin。这些数据表明，微管去稳定剂与STING激动剂联合可能在治疗癌症方面拥有巨大的潜力。

论文共同第一作者：

清华大学药学院张从刚课题组博士后韩晶

UTSW的胡水清

清华大学医学院博士后胡亚伟

论文通讯作者：

清华大学药学院张从刚研究员

清华大学医学院刘鹏研究员

上海交通大学基础医学院孙序序研究员

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文献链接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-22-0483

*注：本文部分内容来自清华大学药学院公众号文章“清华大学药学院张从刚课题组与合作者报道微管去稳定剂和STING激动剂的联合抗肿瘤免疫治疗策略并揭示其机制”，并有改动。

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